BFS技术简介

⽬前BFS 技术是公认的节能、环保，产品附加值⾼的⽆菌⼯艺——BFS ⽆菌灌装⽣产线在⽆菌药品，⽆菌功能性⾷品和⽆菌化妆品⽣产中都得到了很好的应⽤。本⽂简要介绍了吹灌封（BFS）⽆菌灌装⽣产线的概念、⼯艺布局和⽆菌配制系统，从风险预防、实际应⽤等⽅⾯分析了BFS ⽆菌⽣产线的特殊性。

吹灌封（Blow / Fill / Seal以下简称BFS技术）⽆菌灌装⽣产线，由⼀组⽆菌配制系统和⼀台BFS⽆菌灌装机组成，是⽬前⽐较完善的⽆菌灌装⽣产线。该⽣产线具备全线CIP/SIP功能，在正压、密闭、层流的保护下运⾏。容器制作、产品灌装、容器的封⼝（Blow / Fill / Seal）都在A级风淋的⽆菌保护下完成，能有效地预防⼯艺过程中可能出现的各种污染和交叉污染。⼯艺过程中的温度、压⼒、pH、重量、时间/转速等⼯艺参数可实现在线监测、实时记录，完全符合⽆菌⼯艺的要求。由于BFS⽆菌灌装⽣产线有较强的⽆菌保障能⼒，产品中不需添加防腐剂，可实现“⾮最终灭菌”，产品的内在质量⾼，安全性好。

⽬前BFS技术是公认的节能、环保，产品附加值⾼的⽆菌⼯艺。BFS⽆菌灌装⽣产线在⽆菌药品，⽆菌功能性⾷品和⽆菌化妆品⽣产中都得到了很好的应⽤。现⾏《药品⽣产质量管理规范》（以下简称《规范》）附录⼀（⽆菌药品）中共推出两项⽆菌新技术，其中⼀项就是吹灌封（BFS）技术。

BFS⽆菌灌装⽣产线的⼯艺布局

BFS⽆菌灌装⽣产线的⼯艺布局既要符合⽆菌⼯艺的要求，⼜要充分考虑到BFS⽆菌⽣产线的特殊性。

按⽆菌⼯艺要求，在总更后段应设淋浴间。因灌装区是C级洁净环境，按A/B级洁净环境管理（⼈员着装应当符合A/B级洁净区的式样），灌装区和配制区应有各⾃独⽴的⼈流通道。⽣产抗⽣素/激素类的产品，配制间应设计独⽴的退出通道，以防⽌物料粉尘对洁净更⾐间造成交叉污染；配制区应设独⽴的过滤器清洗和检测间，以便除菌过滤结束后，能⽴即对过滤器进⾏完整性检测。

物流通道的缓冲间应增设灭菌紫外灯，以减少包装物携带的微⽣物对配制区造成的污染。物料称量应在有A级层流保护的负压称量间内进⾏，使暴露的物料始终处在A级层流的保护下，同时保护操作者和环境不受物料的污染和交叉污染。

称量间的层流应设计成室内取风⾃循环过滤的⽓流⽅式，以免影响相邻房间的压差。

BFS⽆菌灌装⽣产线⼯艺布局各功能间之间应合理设置互锁装置和观察窗以防⽌在⽣产过程中产⽣“通道”的现象，同时也⽅便⽣产过程中的观察及联络，尽可能地减少因操作、管理等因素给洁净⽣产区带来的污染。在BFS⼯艺中，防⽌塑料粒⼦在供应过程中受到粉尘污染⾮常重要，应设独⽴的塑料粒⼦供应间。采⽤真空⽅式输送料时，塑料粒⼦供应箱的上⽅应加装空⽓过滤装置，以避免吸⼊的灰尘、颗粒影响容器的质量；在温差较⼤的季节和环境中，塑料粒⼦应提前24h进⼊暂存间，以避免因温湿度对容器带来的影响。

实施CIP/SIP，密闭、正压运⾏的⽆菌配制系统，混合罐和⽆菌储罐可设在同⼀房间内，但要严格界定⽆菌分界点，必须以除菌级过滤器划分⽽不是减菌级过滤器。可根据⼯艺需要在配制间相邻的房间增设⼯艺处理间，既可满⾜混合前的⼯艺处理需要（如超滤设备、均质机等），⼜可防⽌对配制间造成污染。因BFS⽆菌灌装⽣产线的灌装区按A/B级洁净区管理，不得设⼯器具洗涤和卫⽣清洁间，不得设排⽔地漏。需要清洗的⼯器具应由独⽴的单向传递窗（间）传到配制区的洗涤间进⾏清洗，清洗后的⼯器具要经双扉灭菌柜灭菌后传到灌装区，使⽤前应在A级层流下保存。传递窗（间）要有通风换⽓功能，两端要有压差保护，灭菌前后的物流路线不得重叠。

BFS 灌装机的层流保护和辅机间的集⽔罐

BFS⽆菌灌装⽣产线的BFS机器必须“⿊⽩分区”安装，吹、灌、封部分按《规范》要求安装在C级洁净区，辅机部分安装在普通⽣产区。实施⽆菌⼯艺（⽣产⾮最终灭菌产品）时，按⽆菌⼯艺要求应在BFS机器的灌装区上⽅要加装A级层流保护（有的设备⾃带层流保护）；机载风淋室应设计成在A级层流下取风的⽅式。在设计灌装间的风量、压差时要充流保护（有的设备⾃带层流保护）；机载风淋室应设计成在A级层流下取风的⽅式。在设计灌装间的风量、压差时要充分考虑产品通道、排烟风机造成的压差和风量损耗。BFS机器CIP/SIP⽤⽔的排放⼝要设在普通⽣产区的辅机间，并加装空⽓阻隔、消除背压的装置。

BFS⽆菌灌装⽣产线的⽆菌配制系统

BFS⽆菌灌装⽣产线的⽆菌配制系统，是BFS⽆菌灌装⼯艺的重要组成部分。为满⾜⼯艺多样性的需求，应该设计成个既可以和BFS机器⼀起，⼜可以分开独⽴进⾏CIP/SIP的系统，并可以根据⼯艺需要设计成⾃动和⼿⼯操作。要科学合理地设置⽣产⼯艺过程中各项监控数据的采集点和采集⽅式，并通过验证来证实各项数据的真实性和完整性。

整个⽆菌配制过程中要严格遵守层流保护，密闭、正压运⾏的⽆菌保障基本原则。混合罐和⽆菌储罐之间的⼯艺管线设计要有严格的⽆菌分界点；⼯艺⽤⽔，压缩⽓体，⽆菌洁净蒸汽进⼊配制系统前都要经除菌级过滤器的除菌过滤；所有除菌级过滤器使⽤前后都要进⾏“完整性检测”；过滤器的设置要按预过滤，减菌级过滤，除菌级过滤的顺序安装；部分除菌级过滤器可实施离线清洗、检测，在线灭菌，使⽤后⽴即进⾏完整性检测。

由于BFS机器的特殊性（灌装量控制采⽤时间/压⼒法），为保证BFS⽆菌灌装⽣产线CIP/SIP的效果和灌装精度，物料输送最好不要采⽤不易清洗灭菌的输液泵，应采⽤洁净的压缩⽓体做物料输送动⼒。罐内的搅拌器应采⽤可保证CIP/SIP效果的悬浮式磁⼒搅拌器；罐内的清洗球应采⽤清洗效果较好的360度强⼒清洗球；系统中⼯艺管线能产⽣的湍流流速不能低于1.5～2m/s，雷诺系数在实际操作中应控制在3000～9000之间；系统中平⾏安装的⼯艺管线要有⼀定的坡度，并尽量减少长度；罐体上不得加装不易清洁灭菌的液位计，应采⽤计量精确的称重系统进⾏计量；⽤可以进⾏CIP/SIP的防爆膜来替代不易清洁的安全阀。

除菌级过滤器应安装在系统的最⾼点为保证⽆菌配制⼯艺的可靠性，防⽌安全隐患的产⽣，保证⼯艺过程中各项参数的真实性、完整性，在配制间应设有在线监测系统（数据可以传输到BFS机器计算机系统中储存），对整个⽣产过程的温度、压⼒、计量及pH值等⼯艺参数进⾏在线动态监测。为防⽌SIP蒸汽，CIP⽤⽔及压缩⽓体排放过程中产⽣的“背压”造成系统污染，⽆菌配制系统和BFS机器要有各⾃独⽴的排放系统。平置的排放管线安装坡度不得⼩于3‰，并在总排放⼝加装具有空⽓阻隔功能的排空装置，消除系统背压产⽣的风险。

⽤BFS⽆菌⽣产线⽣产浓缩⾷品和化妆品时，因许多产品中有效成份的分⼦量较⼤，不易采⽤除菌过滤⼯艺，可在混合罐和⽆菌储罐之间加装“超⾼温瞬间灭菌”装置，对物料进⾏灭菌降温后进⼊⽆菌储罐。⽣产线在进⾏CIP/SIP前不加装或选择合适的过滤器。这样的⼯艺组合既可以在很短的时间内完成对物料的灭菌，最⼤限度地保留物料中的有效成分和原有风味，⼜可以防⽌灌封后对产品实施“最终灭菌”，引起塑料容器的变形。

BFS⽆菌⽣产线的应⽤

BFS机器可以在计算机程序控制下，⾃动完成所有物料管线的CIP/SIP。螺杆挤压机和型坯挤出头在170～230℃⾼温和⼤于350bar的压⼒下将塑料粒⼦形成管坯。容器制作、产品灌装、容器封⼝（Blow / Fill / Seal）三种⼯艺过程均在机载A级风淋室保护下的同⼀⽆菌⼯位完成。在正常情况下设备在机载计算机的程序控制下⾃动运⾏，灌装间内不需要⼈员操作，最⼤限度地防范可能出现的各污染和⼈为差错。整个⽣产⼯艺过程的各项⼯艺参数都完整地保存在机载计算机系统中，可以随时查阅但不能更改。可以说BFS⽆菌灌装⽣产线是⽬前⽆菌保障能⼒最强，智能化程度最⾼的⽆菌灌装⽣产线。

BFS技术在⽆菌药品⽣产中的应⽤

在⽆菌药品⽣产中BFS⽆菌灌装⼯艺同传统的⽆菌⽣产⼯艺相⽐，最⼤的优势是整个产品的⽣产过程是在机载计算机程序控制下，按经过验证的⼯艺程序⾃动完成，很少有⼈为⼲预，⽆菌保障能⼒强。⽣产线的各关键⼯位都有很强的⽆菌保障功能，很少受外界环境波动的影响，能有效地控制和防范可能出现的各种风险。在⽆菌药品⽣产中因法规健全、技术成熟，产品可以做到“⽆菌⽣产、⽆菌使⽤”。

BFS技术在⾷品和化妆品⽣产中的应⽤

BFS⽆菌灌装技术初期是应⽤在⽆菌⾷品⽣产中的。⽬前在国内市场上受⽣产⼯艺限制，有很多功能性⾷品和化妆品不是⽤⽆菌⼯艺⽣产，为防⽌产品变质，都含有防腐剂成分。防腐剂的防腐原理是：阻⽌或消除微⽣物的污染，抑制微⽣是⽤⽆菌⼯艺⽣产，为防⽌产品变质，都含有防腐剂成分。防腐剂的防腐原理是：阻⽌或消除微⽣物的污染，抑制微⽣物的⽣长和代谢，杀死微⽣物。就防腐剂的防腐原理⽽⾔，防腐剂对⼈体组织是有害的。⽤BFS⽆菌⼯艺⽣产⾷品、化妆品不需要添加防腐剂，特别适合药⾷同源等植物精华产品的⽣产，如⼈参精华液等；⼀次性使⽤的⼩包装⽆菌化妆品不但计量精确，使⽤携带⽅便，还可以防⽌在使⽤过程中造成的污染和交叉污染。如化妆品中的各种精华液，⽆菌⾯膜等。

BFS⽆菌灌装⽣产线的公⽤⼯程

BFS⽆菌灌装⽣产线的公⽤⼯程既要符合⽆菌⼯艺的要求，⼜要满⾜BFS技术的特殊需求。HVAC系统（空调净化系统）是BFS⽆菌灌装⽣产线实现⽆菌保障的重要条件之⼀。按《规范》要求，根据BFS机器的功能和特殊性，⽣产⾮最终灭菌产品的BFS⽆菌灌装机⾄少安装在按A/B级进⾏管理的C级洁净环境中；辅机部分安装在普通⽣产区，并在灌装部分的上⽅加装A级层流保护。为了在C级背景区，A级层流区和A级机载风淋室之间保持稳定的梯度压差，A级层流应设计成在C级背景区取风；机载A级风淋室应设计成在A级层流下取风；不同区域的压差在风机和过滤器的作⽤下形成联动的梯度压差和洁净度。为了在洁净区增⼤⽓流的覆盖⾯积，提⾼洁净环境的⾃净能⼒，应该在送风⼝下加装WHO推荐的螺旋式导流板。局部⼯艺管线设置制⽔和纯蒸汽系统是保证BFS⽆菌灌装⽣产线CIP/SIP效果和产品质量的重要辅助设备。为防⽌可能出现的风险，建议采⽤双板管结构。为保证CIP效果，在⼯艺⽤⽔系统中要有压⼒调节装置，在各使⽤点不建议使⽤U型弯管，应使⽤残留量⼩没有盲腔的T型阀。BFS⽣产线SIP时应确保温度和压⼒的稳定，建议采⽤功率⽐理论设计⼤20%的纯蒸汽发⽣器。冷凝⽔的排放是导致SIP失败的主要原因之⼀，除蒸汽管线按规范做好保温外，应在蒸汽主管线不⼤于15m的距离内增设冷凝⽔排放点，以减少冷凝⽔带来的危害。

因BFS机器灌装系统采⽤的是“时间/压⼒法”，物料输送的动⼒和SIP后的降温、⼲燥，使⽤的都是洁净压缩⽓体。在BFS⼯艺中洁净压缩⽓体是和物料直接接触的，所以洁净压缩⽓体也是BFS⽣产线实现⽆菌保证的关键条件之⼀。压缩⽓体系统应按⽆菌⼯艺管理，⼯艺管线要具备CIP/SIP功能。进⼊压缩⽓体使⽤点前除要进⾏油、⽔、微粒、微⽣物过滤分离外，还要加装活性炭过滤器来吸附雾化的油等在⽓体中形成的异味。

总之，BFS⽆菌灌装⼯艺是⽬前公认的⽆菌保障能⼒强，技术含量⾼，⽣产效率⾼，产品附加值⾼，节能环保的⽆菌灌装⼯艺。BFS⽆菌灌装⼯艺和产品的特殊功能，决定了它将逐步取代传统的“洗、灌、封⼯艺”，成为⽆菌产品⽣产的必然发展趋势。